La première saison comporte vingt-deux épisodes et a commencé le 29 août 2005 aux États-Unis et au Canada. En France elle a démarré le 31 août 2006. Cette saison a été principalement filmée dans la prison de Joliet ce qui contribue à l'originalité du feuilleton.

Lincoln Burrows (Dominic Purcell) est accusé du meurtre de Terrence Steadman, qui est le frère de la vice-présidente des États-Unis. Les preuves étant accablantes, il est déclaré coupable de meurtre au premier degré (avec préméditation) et condamné à mort. Puis, il est transféré vers la prison de Fox River pour attendre son exécution. Le frère de Lincoln, Michael Scofield (Wentworth Miller), est convaincu de son innocence et conçoit un ingénieux plan d'évasion. Après avoir lui-même provoqué son incarcération à Fox River, c'est une course contre la montre qui s'engage pour Michael, qui doit affronter de nombreux obstacles et établir de bons rapports avec les détenus et le personnel de la prison pour réussir à s'évader avec son frère. Les deux héros sont aidés par Veronica Donovan (Robin Tunney), l'avocate et ex-petite amie de Lincoln, qui commence à enquêter sur la conspiration qui a envoyé Lincoln en prison. Cependant, les investigations de Veronica sont constamment contrecarrées par des agents des services secrets, qui travaillent pour le compte d'une organisation dénommée "Le Cartel".

Saison 2

Ce qui suit dévoile des moments clés de l’intrigue.

La diffusion de la deuxième saison de Prison Break a débuté le 21 août 2006 aux États-Unis et au Canada. En France, le premier épisode a été diffusé en avant-première le 8 novembre 2006. La saison entière est projetée à partir du 13 septembre 2007 à 20h50.

L'histoire commence quelques heures après l'évasion de la prison de Fox River et se concentre sur les principaux fugitifs. De nouveaux personnages sont introduits, tel l'agent fédéral Alexander Mahone (William Fichtner), qui est chargé de traquer et de capturer les huit évadés. Le créateur du feuilleton Paul Scheuring décrit cette deuxième saison comme « "The Fugitif" times eight » (« Le Fugitif multiplié par huit ») et la compare à la « second half of "The Great Escape" » (« seconde partie de La Grande Évasion »)^[18]. Les fugitifs poursuivent leur voyage à travers les villes des États-Unis en ayant constamment les autorités à leurs trousses tandis que chacun poursuit son propre objectif. Pendant ce temps, l'histoire autour de la conspiration se développe, les membres du Cartel continuent leur plan pour trouver et éliminer Lincoln Burrows ainsi que tous ceux qui se mettent en travers de leur chemin. La majeure partie de l'intrigue concernant la conspiration se termine dans les derniers épisodes de cette saison.

Saison 3

Sans surprise, après la fin de la saison 2, une saison 3 fut confirmée. Cette saison est néanmoins plus courte que les deux autres. En effet, la grève des scénaristes de Hollywood de 2007 a contraint les producteurs à boucler la saison en treize épisodes. Une saison 4 a néanmoins été confirmée par la suite par Nick Santora, producteur de la série.

Le premier épisode de la saison 3 a été diffusé la 17 septembre aux USA et le 29 novembre en France. Dans cette saison, Michael, Bellick, T-Bag et Mahone se retrouvent derrière les barreaux à Sona, une prison de haute sécurité au Panama. Sara Tancredi et LJ Burrows se sont fait capturer par une mystérieuse organisation appelée "Le Cartel" ("The Company" en VO). Pour délivrer son neveu et sa petite amie, Michael doit faire sortir de Prison James Whistler, qui a l'air d'avoir des liens avec l'organisation. Michael doit donc organiser un nouveau plan d'évasion, mais cette fois, il n'a rien prévu : ses tatouages ne lui sont d'aucune utilité, et la prison est beaucoup plus protégée extérieurement que celle de Fox River. Le chef de cette prison est Lechero, lui aussi étant un prisonnier. Il surveille ce qui se passe dans la prison et a établi des règles que les détenus se retrouvent contraints à suivre. Car dans cette prison, il n'y a aucune police, les prisonniers sont seuls, entre eux-mêmes (les gardes se contentent de surveiller le périmètre extérieur depuis une émeute qui se serait produite un an avant l'incarcération de Michael). Cette saison est classée quelque peu à part, car la grève des scénaristes en ont fait une courte saison de 13 épisodes, et la trame n'est pas la même que les autres saisons, elle se déroule ici à Panama. Certains fans la qualifieraient de « saison secondaire » . Néanmoins, si on la regarde avec la saison 4, elle prend tout son intérêt.

Saison 4

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La situation bancale mise en place sur la mort du docteur Sara Tancredi, permettait suivant le choix de l'actrice (Sarah Wayne Callies), de faire revenir ou non le personnage qu'elle jouait. L'actrice ayant fait le choix de revenir dans la série, la tête qu'avait trouvé Lincoln dans la boîte à la fin de l'épisode 3 de la saison 3 n'était pas celle de Sara.

Le début du tournage de la saison 4 de Prison Break a débuté le 20 mai 2008. Les deux premiers épisodes de la saison ont été diffusés le lundi 1er septembre 2008 sur la chaîne Fox Broadcasting Network. Malgré l'engouement des téléspectateurs et les bandes annonces diffusées pour le premier épisode de 2h de la saison 4, cette quatrième saison n'a pas réussi à décoller durant toute la saison niveau audiences et elles sont très moyennes aux USA. Le 20 novembre 2008, Wentworth Miller annonce que la 4ème saison sera certainement la dernière de la série. La chaîne américaine FOX, qui diffuse la série, a annoncé ensuite, officiellement le 13 janvier 2009 que la saison 4 sera la dernière.

Dans cette saison, Michael Scofield et Lincoln Burrows veulent mettre un terme définitif à cette course poursuite entre eux, le Cartel (The Company en VO) et la police. Michael veut également se venger de la « mort » de Sara Tancredi mais il apprend très vite qu'elle est en vie... Pour cela, ils vont tenter l'impossible : faire tomber le Cartel, avec l'aide de plusieurs personnes, dont Don Self, un agent du Gouvernement, qui aidera Michael et Lincoln. Fernando Sucre, Brad Bellick, ainsi que Mahone. Dans cette saison, on en apprend beaucoup plus sur le Cartel, ses convictions, ses dirigeants, comme le Général Johnathan Krantz. Des tueurs à gage seront envoyés tout au long de la saison pour attraper les fugitifs. Cette saison se passe à Los Angeles, puis à Miami. Elle conclut la série et continue deux trames : la première, celle de l'affaire Burrows laissée entre parenthèses, et celle de la saison 3 qui concerne Scylla, Whistler (le livre sur les oiseaux) et l'entreprise Gate.

Sans cette dernière saison, selon plusieurs des fans de Prison Break, la série aurait été ternie par la saison 3, et la présence de celle-ci, permet non seulement de clôturer le spectacle d'une façon très impressionnante, mais également de redorer le blason de la 3, qui semblait hors-sujet. En effet, toute la bande à Scofield parvient à livrer Scylla aux Nations unies représentées par l'agent Kellerman. En échange ils obtiennent leur immunité, à l'exception de T-Bag, considéré comme un traître. La saison se conclut sur une ellipse de 4 ans, après laquelle Sara et son enfant, Lincoln, Sucre rendent visite à la tombe de Michael, probablement mort de sa maladie dont des signes ont été donnés au cours des derniers épisodes. Le général Krantz est quant à lui exécuté sur une chaise électrique, et T-Bag est retourné à Fox River. Cette fin permet une conclusion à la série.

The Final Break

The Final Break est un téléfilm d'une heure trente concluant la série, et diffusé pour la première fois le 24 mai 2009 sur yesSTARS, une chaine de télévision israélienne. C'est la première fois que Prison Break n'est pas diffusé sur la Fox mais sur une autre chaine en première mondiale. Il s'agit bel et bien d'une production indépendante de la Fox (elle provient directement des studios de la série) mais la mise en scène est la même : mouvements de caméras, prises de vues aériennes et musiques de Ramin Djawadi.

Ce qui suit dévoile des moments clés de l’intrigue.

Ce double épisode raconte ce qui s'est passé lors de l'ellipse de la fin de la saison 4. Peu de temps après son mariage avec Michael, Sara est envoyée en prison pour le meurtre de Christina.

Quand le général en prison apprend que Sara Tancredi se retrouve en prison, elle aussi pour un meurtre, il saute sur l'occasion et va tenter d'essayer de la tuer. Empoisonnée, elle est enceinte, et inquiète pour son bébé. Michael Scofield tentera de sauver Sara dans cette ultime trame qui conclut la série. N'ignorant pas le peu de temps qu'il lui reste à vivre à cause de sa maladie, il se sacrifie en s'électrocutant pour permettre à Sara de s'enfuir.